Con questo terzo articolo si chiude la panoramica sul sistema endocannabinoide, dopo l'introduzione e il racconto del funzionamento dei recettori, per gentile concessione del dottor Franjo Grotenhermen, capo ricercatore presso il Nova Institut e direttore IACM (International Association for Cannabinoid Medicine) Germania.
L’identificazione dei recettori cannabinoidi fu seguita dalla scoperta di ligandi endogeni per questi recettori, denominati endocannabinoidi. Nell’encefalo gli endocannabinoidi agiscono come neuromodulatori. Tutti gli endocannabinoidi sono derivati di acidi grassi polinsaturi, differenziandosi così nella struttura chimica dai fitocannabinoidi (della pianta di cannabis). Tra gli endocannabinoidi sino ad ora identificati ci sono l’anandamide (N-arachidonoiletanolamide, AEA), il 2-arachidonoilglicerolo (2-AG), il 2-arachidonilglyceril etere (noladin etere), la O-arachidonoil-etanolamina (virodamina), e la N-arachidonoil-dopamina (NADA). Anandamide e NADA non si legano solo ai recettori cannabinoidi ma condividono con la capsaicina, un principio attivo contenuto nel peperoncino, la capacità di stimolare i recettori vanilloidi (TRPV1). I primi due endocannabinoidi isolati, anandamide e 2-AG, sono stati i più studiati. Al contrario di altri mediatori chimici cerebrali non sono prodotti e immagazzinati nelle cellule nervose ma prodotti solo quando necessario dai loro precursori e quindi rilasciati dalle cellule. Dopo il rilascio sono rapidamente disattivati per la ricaptazione nelle cellule e quindi metabolizzati. Il metabolismo di anandamide e 2-AG avviene principalmente per idrolisi enzimatica da parte della idrolasamide degli acidi grassi (FAAH) e della monoacilglicerol-lipasi (solo il 2-AG).
AFFINITÀ PER I RECETTORI. I cannabinoidi mostrano differente attività per i recettori CB1 e CB2. Sono stati sviluppati cannabinoidi sintetici che agiscono come agonisti o antagonisti altamente selettivi per l’uno o l’altro di questi tipi di recettori. Il Δ9 -THC ha approssimativamente eguale affinità per i recettori CB1 E CB2 , mentre l’anandamide ha una selettività marginale per i recettori CB1. Comunque l’efficacia del THC e dell’anandamide è minore nei confronti del recettore CB2 rispetto al CB1.
ATTIVITÀ TONICA DEL SISTEMA ENDOCANNABINOIDE. Quando somministrati da soli gli antagonisti dei recettori cannabinoidi non solo bloccano gli effetti degli endocannabinoidi ma producono effetti opposti a quelli prodotti dagli agonisti, ad esempio causando un aumento della sensibilità al dolore o alla nausea, suggerendo che il sistema cannabinoide è tonicamente attivo. Quest’attività tonica può essere dovuta ad un rilascio costante di endocannabinoidi da parte di una porzione del recettore che si trova in uno stato costantemente attivo. L’attività tonica del sistema cannabinoide è stata dimostrata in parecchie condizioni. È stato dimostrato un aumento dei livelli di endocannabinoidi in uno dei circuiti cerebrali del dolore (sostanza grigia periacqueduttale) in seguito a stimoli dolorosi. Un controllo tonico della spasticità da parte del sistema endocannabinoide è stato osservato nella encefalomielite autoimmune sperimentale cronic relapsing (CREAE) del topo, in un modello sperimentale di sclerosi multipla. Un aumento dei recettori cannabinoidi in seguito a danno dei nervi e stato dimostrato in un modello animale di dolore neuropatico ed in un modello murino di infiammazione intestinale. Ciò può aumentare la potenza degli agonisti cannabinoidi utilizzati nel trattamento di queste condizioni. Un’attività tonica è stata dimostrata anche per quanto riguarda il controllo dell’appetito ed in rapporto alla attività dei circuiti cerebrali del vomito.
PROSPETTIVE TERAPEUTICHE. I meccanismi di azione dei cannabinoidi sono complessi, e comportano non solo l’attivazione e l’interazione con i recettori cannabinoidi, ma anche l’attivazione dei recettori vanilloidi, un aumento delle concentrazioni degli endocannabinoidi, una attività antiossidante, interazioni metaboliche con altri composti, e molto altro. Gli antagonisti (bloccanti) dei recettori CB sono entrati nell’uso clinico per il trattamento dell’obesità e sono in sperimentazione per il trattamento delle dipendenze da nicotina ed altro. Oltre ai fitocannabinoidi e ai derivati della cannabis, gli analoghi dei cannabinoidi che non si legano o si legano solo debolmente ai recettori CB1 sono composti che stimolano la ricerca clinica. Idee addizionali per la separazione dei desiderati effetti terapeutici dall’azione psicotropa sono la somministrazione concomitante di THC e CBD, lo sviluppo di agonisti dei recettori CB1 che non superino la barriera emato-encefalica e lo sviluppo di composti che influenzino i livelli di endocannabinoidi tramite la inibizione del loro trasporto di membrana (inibitori del trasporto) o dell’idrolisi (p.es. inibitori delle FAAH). Per esempio i bloccanti dell’idrolisi dell’anandamide si sono rivelati in grado, in test su animali, di ridurre, tra l’altro, l’ansietà, il dolore, la crescita tumorale e la colite. Farmaci che potenzino la risposta dei recettori CB1 agli endocannabinoidi legandosi ai cosiddetti siti allosterici di questo recettore potrebbero essere più selettivi di composti che attivino il recettore direttamente.
Dott. Franjo Grotenhermen –Capo ricercatore presso il Nova Institut e direttore IACM Germania
Pubblicato sulla rivista Cannabis terapeutica, n°3 – novembre/dicembre 2014
